Vier bemanningsleden van een ruimteveer worden tijdens een experimentele missie blootgesteld aan onbekende kosmische stralen. Bij hun terugkeer op aarde ontdekken ze dat hun DNA gewijzigd is, waardoor ze superkrachten hebben gekregen. Het team slaagt er echter niet in de speciale gaven verborgen te houden voor de buitenwereld. Voortaan staan ze bekend als 'The Fantastic Four'. Reed Richards, uitvinder en leider van de groep, kan zijn elastische lichaam helemaal uitrekken en noemt zichzelf 'Mr. Fantastic'. Wetenschapster Sue Storm kan zich onzichtbaar maken en krachtvelden creëren. Zij gaat door het leven als 'The Invisible Woman'. Haar jongere broer Johnny kan zijn eigen lichaam in vuur en vlam zetten, wat hem de bijnaam 'The Human Torch' oplevert. Piloot Ben Grimm is veranderd in een supersterk rotswezen, beter bekend als 'The Thing'. Maar al snel ontdekken 'The Fantastic Four' dat zij niet de enigen zijn die in aanraking kwamen met de mysterieuze kosmische stralen.
